Bilim insanları yaygın bağırsak bakterisinin kolon kanserini nasıl tetiklediğini keşfetti

Johns Hopkins'teki bilim insanları, yaygın bir bağırsak bakterisi ile kolorektal kanser arasındaki kritik bağlantıyı ortaya çıkardı. Bacteroides fragilis adlı bakteri, kolonun koruyucu örtüsüne zarar veren, kronik iltihabı tetikleyen ve tümör oluşumunu destekleyen bir toksin üretiyor.

Araştırmacılar yaklaşık 20 yıldır bakterinin ürettiği toksinin kolona nasıl zarar verdiğini biliyordu ancak toksinin bağırsak hücrelerine ilk olarak nasıl tutunduğunu açıklayamıyordu. Nature dergisinde yayımlanan yeni çalışma, BFT olarak bilinen bakteriyel toksinin temel kenetlenme noktası olan claudin-4 proteinini belirledi.

Daha da önemlisi ekip, toksini kolon hücrelerine zarar vermeden önce yakalayan bir moleküler yem geliştirdi. Bu strateji fareleri toksinin zararlı etkilerinden korudu ve kolorektal kanserle ilişkili bakteriyel hasarı önlemek için olası yeni bir yaklaşım ortaya koydu. Araştırma, National Institutes of Health tarafından kısmen desteklendi.

Çalışmanın kıdemli yazarı, Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapisi Profesörü ve Johns Hopkins'te tıp profesörü olan Cynthia Sears, reseptörü belirlemek için zaman içinde birkaç girişimde bulunduklarını belirterek bulguyu heyecan verici olarak nitelendirdi. Sears, bakteriyel toksinlerin çalışma biçimini anlamanın ishal, kolorektal kanser ve kan dolaşımı enfeksiyonlarıyla ilişkili hastalıkların tespiti ve tedavisi için yeni yaklaşımlar sağlayabileceğini söyledi.

Yaygın bakteri kolon tümörlerini nasıl destekliyor

Araştırma, sağlıklı insanların yüzde 20'sine kadarının bağırsaklarında bulunabilen Bacteroides fragilis bakterisine odaklandı. Bakterinin bağırsakta bulunması kişinin mutlaka kansere yakalanacağı anlamına gelmiyor. Ancak bazı suşları kolonun koruyucu örtüsünü bozabilen, iltihaba yol açan ve tümör büyümesini destekleyen güçlü bir toksin üretiyor.

B. fragilis toksini veya BFT, yıllardır araştırılıyor. Sears ve meslektaşlarının Nature Medicine'de yayımlanan 2009 tarihli çalışması, toksinin kolon tümörlerinin gelişimini destekleyebildiğini göstermişti. Bu araştırma, toksin üreten bağırsak bakterileri, kronik iltihap ve kolorektal kanser arasında önemli bir bağlantı kurulmasına yardımcı oldu.

Daha önceki deneyler, BFT'nin komşu hücreleri bir arada tutmaya ve kolonun koruyucu bariyerini sürdürmeye yardımcı olan E-cadherin proteinine de zarar verdiğini ortaya koymuştu. Protein parçalandığında bariyer zayıflıyor ve zararlı maddelerle bakterilerin çevredeki dokuya ulaşmasına imkân tanıyabiliyor.

Ancak BFT, E-cadherin'i parçalayabilmesine rağmen doğrudan bu proteine bağlanıyor gibi görünmüyordu. Araştırmacılar başka bir molekülün toksinin hedefine ulaşmasına yardım ettiğinden şüpheleniyordu ancak bu molekülü belirlemeye yönelik girişimler sonuç vermemişti.

CRISPR taraması eksik bağlantıyı ortaya çıkardı

Gizemi çözmek isteyen araştırmacılar, genleri seçici biçimde devre dışı bırakmaya ve işlevlerini incelemeye yarayan CRISPR gen düzenleme teknolojisini kullandı.

Sears'ın laboratuvarında çalışan M.D./Ph.D. adayı Maxwell White, Harvard Tıp Fakültesi'ndeki Matthew Waldor'un laboratuvarıyla işbirliği içinde genom çapında bir CRISPR taramasına öncülük etti. Ekip, toksinin bağlanması ve hasara yol açması için hangi genlerin gerekli olduğunu belirlemek amacıyla kolonun iç yüzeyini oluşturan epitel hücrelerindeki genleri sistematik biçimde devre dışı bıraktı.

Bir gen diğerlerinden açıkça ayrıldı. Bu gen, komşu hücrelerin sıkı bağlantılar oluşturmasına yardım eden claudin-4 proteinini üretiyor. Söz konusu bağlantılar, maddelerin hücreler arasındaki hareketini sınırlayan ve bağırsak bariyerini korumaya yardım eden sızdırmazlık noktaları görevi görüyor.

Araştırmacılar claudin-4'ten sorumlu geni devre dışı bıraktığında BFT kolon hücrelerine bağlanamadı. İlk tutunma gerçekleşmeyince toksin E-cadherin'e saldıramadı.

Bu sonuç, claudin-4'ün bakteriyel toksin için reseptör görevi gördüğünü ortaya koydu. Toksin, zarar verici faaliyetini gerçekleştirebilmek için önce bu proteine tutunmak zorunda.

White, deneyi çalışır hâle getirip yaklaşımı doğrulamanın zaman aldığını ancak tarama yapıldığında claudin-4'ün açık ara en güçlü sonuç olarak öne çıktığını söyledi.

Beklenmedik reseptör bakteriyel saldırının yolunu gösterdi

Reseptörün kimliği araştırmacıları şaşırttı. Sears ve ekibi, BFT'nin hücresel sinyal iletiminde rol alan G proteinine kenetli reseptör türündeki bir proteinle etkileşime girmesini bekliyordu. Bu reseptörler, hücrelerin çevrelerinden gelen sinyallere yanıt vermesini sağlayan iletişim anahtarları gibi çalışıyor.

Claudin-4'ün işlevi ise farklı. Protein öncelikle bir sinyal reseptörü olarak değil, komşu hücreler arasındaki fiziksel bağlantıların korunmasına yardım ediyor.

Keşif, bakteriyel bir toksinin çalışma biçiminde alışılmadık bir yöntemi de ortaya çıkardı. BFT, diğer proteinleri parçalayan proteaz adı verilen enzim sınıfına ait. Proteazların çoğu hedefleri üzerinde doğrudan etkili olurken BFT, E-cadherin'e ulaşmadan ve zarar vermeden önce ayrı bir reseptöre ihtiyaç duyuyor gibi görünüyor.

Ekip, önceki bilimsel araştırmaları incelediğinde aynı mekanizmayı kullandığı bilinen başka bir toksin bulamadı.