Zayıflama ilaçları demansı engelliyor mu? Bilim dünyası ikiye bölündü

GLP-1 ilaçlarının kilo kaybı ve kalp damar sağlığı üzerindeki etkileri biliniyor. Ancak bu ilaçların hafızayı ve düşünme becerilerini koruyup koruyamayacağı hâlâ belirsizliğini koruyor.

University of Copenhagen'dan Stina Börchers ve Christoffer Clemmensen'in öncülük ettiği yeni derleme, GLP-1 kilo verme ilaçlarının beyin sağlığı üzerindeki olası etkilerini ve bu konuda yaklaşık 200 klinik öncesi çalışmayla yürütülen büyük klinik araştırmaların sonuçlarını inceledi.

Kısa yanıt, bu ilaçların bilişsel fayda sağlayabileceği yönünde. Ancak bu etkinin nasıl ortaya çıktığı ve gerçekten var olup olmadığı henüz kesinleşmedi.

Gözlemsel çalışmalar umut veriyor

Nüfus düzeyindeki araştırmalar, GLP-1 reseptör agonistleri kullanan tip 2 diyabet hastalarında demans oranlarının diğer kan şekeri düşürücü tedavileri alanlara göre daha düşük olduğunu gösteriyor.

REWIND çalışması, dulaglutide kullananlarda belirgin bilişsel gerileme riskinin yüzde 14 daha düşük olduğuna işaret etti. Ancak biliş, bu çalışmada keşifsel bir sonuç ölçütüydü ve yüzde 14'lük azalma, katılımcıların başlangıçtaki bilişsel puanlarına yönelik sonradan yapılan bir düzeltmenin ardından ortaya çıktı.

Toplam 7.732 tip 2 diyabetli yetişkinin yer aldığı beş randomize klinik çalışmanın verilerini birleştiren meta-analiz ise genel bilişsel performansta belirgin bir iyileşme göstermedi.

Bu nedenle gözlemsel bulgular umut verici olsa da randomize çalışmalar bilişsel açıdan net bir fayda ortaya koymadı.

Alzheimer çalışmalarında belirgin fayda görülmedi

En büyük hayal kırıklıkları Alzheimer araştırmalarında yaşandı. ELAD çalışması, hafif ila orta derecede Alzheimer hastalığı bulunan 204 kişide liraglutide'i bir yıl boyunca test etti.

Çalışma, beyindeki glikoz metabolizmasını ölçen birincil sonuç ölçütünde başarı sağlayamadı. Bazı MRI ölçümleri ve ikincil bir bilişsel sonuç liraglutide lehineydi ancak günlük işlevler ile genel klinik şiddet ölçümlerinde anlamlı fayda görülmedi.

EVOKE ve EVOKE+ çalışmaları daha büyük kapsamlıydı. Faz 3 çalışmalarına hafif bilişsel bozukluğu veya erken evre Alzheimer hastalığı bulunan 3.808 kişi katıldı.

Katılımcılar, hedef dozu günde 14 mg olan oral semaglutide veya plasebo almak üzere iki gruba ayrıldı ve iki yıl boyunca izlendi.

Semaglutide, Clinical Dementia Rating ölçeğindeki gerilemeyi yavaşlatmadı ve günlük işlevlerde de iyileşme sağlamadı. Bununla birlikte beyin omurilik sıvısındaki fosforile tau ve nörogranin düzeylerinde yaklaşık yüzde 10 azalma görüldü.

Ancak biyobelirteçlerdeki değişim, tek başına hastalığın seyrinin değiştiğini gösteren bir kanıt sayılmıyor.

İlaçların beyne nasıl ulaştığı belirsiz

GLP-1 reseptörleri, biliş üzerinde etkili olması beklenen hipokampus, amigdala, prefrontal korteks ve substantia nigra gibi beyin bölgelerinde bulunuyor.

Klinik öncesi çalışmalar, CREB ve BDNF yolakları üzerinden sinaptik plastisite ve nörotrofik sinyalleşme üzerinde etkiler görüldüğünü ortaya koyuyor. Bu sonuçlar, ilaçların beyin üzerinde etkili olabileceğine dair biyolojik bir temel sunuyor.

Ancak GLP-1 ilaçları büyük peptit moleküllerinden oluşuyor ve kan-beyin bariyerini kolayca geçemiyor. Kanıtların çoğu, ilaçların kılcal damarların doğal olarak daha geçirgen olduğu sirkumventriküler organlara ve beyin sapının bazı bölümlerine ulaştığını gösteriyor.

Bu ilaçların hipokampusa farmakolojik açıdan anlamlı yoğunluklarda ulaşıp ulaşmadığı ise bileşiğe, türe, doza ve kullanılan tespit yöntemine göre değişiyor. Bu konuda kesin bir yanıt bulunmuyor.