Alzheimer ve Parkinson'un gizli nedeni ortaya çıktı

Nörodejeneratif hastalıkların ardında yatan mekanizmaları anlama konusunda bilim insanları yeni bir keşife ulaştı. Kanada'daki Alberta Üniversitesi'nden araştırmacılar tarafından yürütülen çalışma, prion benzeri beyin hasarının geleneksel olarak düşünüldüğü şekilde gelişmeyebileceğini ortaya koymaktadır. Prionlar olarak bilinen bu moleküller, sığırlarda bovine spongiform ensefalopati yani deli dana hastalığı, geyiklerde kronik zayıflama hastalığı ve insanlarda Creutzfeldt-Jakob hastalığı gibi ciddi durumlardan sorumlu tutulmaktadır. Ancak yapılan araştırmalar, prion hastalığının tanımlayıcı özellikleri olan sünger benzeri delikler, beyin dokusunda yara izi oluşumu ve amiloid plakların birikimi gibi bulguların, bulaşıcı prionlar olmadan da ortaya çıkabileceğini göstermektedir.

Farelerde gerçekleştirilen deneysel çalışmada, araştırmacılar beyin dokusundaki prion hastalığının ayırt edici özelliklerinin, prionların bulaşıcı konfigürasyonunun tamamen yokluğunda bile gelişebildiğini tespit ettiler. Bu bulgu, prion hastalıklarına katkıda bulunan mekanizmalardan bazılarını gözden kaçırdığımızı ve bazı durumlarda altta yatan nedeni yanlış anladığımızı göstermektedir. Araştırmanın sonuçları, Alzheimer, Parkinson ve ALS gibi prion benzeri durumlar için de önemli çıkarımlar içermektedir. Bu hastalıklarda yanlış katlanmış proteinlerin geri dönüşü olmayan beyin hasarında merkezi bir rol oynadığı bilinmektedir.

Inflamasyon ve yanlış katlanmış proteinler

Çalışmanın en önemli bulgusu, bakteriyel bir endotoksin tarafından yönlendirilen kronik inflamasyonun varlığında, bulaşıcı olmayan prion öncüllerinin prion benzeri nörodejenerasyonu tetiklemek için yeterli olduğunun kanıtlanmasıdır. Proteinler, belirli işlevleri yerine getirmek için hassas bir şekilde katlanmış amino asit dizilerinden oluşmaktadır. Ancak vücudun protein sentez mekanizması her zaman mükemmel çalışmaz ve hücreler düzenli olarak çarpık, yanlış katlanmış ve işlevsel olmayan proteinler üretir. Normal koşullarda vücudunuz bu tür yanlış katlanmış proteinleri açmada veya yok etmede oldukça başarılıdır.

Ancak son derece nadir durumlarda, bazı yanlış katlanmış protein türleri prion haline dönüşebilmektedir. Bu durumda sadece kendileri işlev görmezler, aynı zamanda bu garip şekilli proteinler diğer proteinleri de aynı yanlış katlanmış şekli almaya zorlamaktadır. Daha da önemlisi, vücudun proteaz temizleme mekanizmalarına direnerek birikmeye ve hücreleri yok etmeye devam ederler. Bunu bir dişli sistemiyle karşılaştıracak olursak, bükülmüş bir dişli olan bir dişin, onunla birbirine geçen her dişliyi de bükülmüş bir dişle sonuçlandırması ve bu durumun bitişik dişlilere aktarılması gibi bir durumdur. Sonuç, durdurulamaz bir işlev bozukluğu yayılımıdır.

Prionlara dönüşebilen proteinlere prion proteinleri veya PrPC adı verilmektedir. Yanlış katlanmış bir PrPC'nin bir prion haline gelmesi gerekmez çünkü bu çok spesifik ve bulaşıcı bir yanlış katlanma türüdür. Ancak son kanıtlar, PrPC'nin yanlış katlanabileceği diğer, bulaşıcı olmayan yolların da nörodejenerasyonu tetikleyebileceğini göstermektedir. Araştırmacılar, bazı bakterilerin dış zarlarında bulunan lipopolisakkarit adlı bakteriyel bir endotoksinin, prion proteinlerinde proteaz direnci oluşturarak prion hastalığını hızlandırabileceğini ve konakçı bağışıklık sisteminin inflamatuar yanıtını aktive ederek nörodejenerasyona daha fazla katkıda bulunabileceğini tespit etmişlerdir.

Deneysel çalışmanın detayları ve sonuçları

Immünolog Burim Ametaj liderliğindeki araştırmacı ekibi, yanlış katlanmış bulaşıcı olmayan PrP ve kronik inflamasyonun prion benzeri nörodejenerasyona katkısını belirlemek için transgenik fareler kullanmıştır. Araştırmacılar, bulaşıcı olmadan nöronlar için toksik olan bir PrP'nin yanlış katlanmış bir formunu yapay olarak oluşturmuşlardır. Daha sonra çalışma farelerini altı gruba ayırmışlardır. İlk gruba sadece salin verilmiş ve bu kontrol grubu olarak işlev görmüştür. İkinci gruba LPS, üçüncü gruba toksik yanlış katlanmış bulaşıcı olmayan PrP uygulanmıştır. Dördüncü grup her ikisini de almış, beşinci grup gerçek bulaşıcı prionlar almış ve altıncı grup prionlar ile LPS kombinasyonunu almıştır.