Yeni ilaç dengeleri değiştiriyor! Kolesterolü düşürüp karaciğeri koruyor

Güney Carolina Tıp Üniversitesi'ndeki (MUSC) bilim insanları, yüksek kolesterol tedavisinde çığır açan bir gelişmeye imza attı. Özellikle ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik kökenli ve tedavisi zor hastalıklarda kullanılan mevcut kolesterol ilaçları, karaciğer üzerinde ciddi yan etkilere yol açarken, yeni geliştirilen DL-1 isimli bileşiğin bu soruna çözüm sunduğu açıklandı. Araştırma ekibi, laboratuvar ortamında insan kök hücrelerinden elde edilen karaciğer hücreleriyle yürüttükleri deneyler sonucunda, DL-1'in kolesterolü düşürürken karaciğer dokusunda yağ birikimine yol açmadığını tespit etti. Bu bulgu, karaciğer dostu kolesterol tedavileri için önemli bir dönüm noktası olarak değerlendiriliyor.

Profesör Duncan: 'DL-1 ile karaciğer zarar görmeden kolesterol düşüyor'

Çalışmanın başında yer alan ve rejeneratif tıp ile hücre biyolojisi alanında uzmanlaşan Profesör Stephen A. Duncan, mevcut kolesterol ilaçlarının karaciğer üzerinde oluşturduğu baskıya dikkat çekti. Duncan ve ekibi, insan derisi veya kanından elde edilen örneklerle kök hücreleri yeniden programlayarak, gerçek karaciğer hücrelerine benzer şekilde işleyen hücreler geliştirdi. Bu hücreler, laboratuvar ortamında tıpkı insan karaciyer dokusu gibi kolesterol taşıyan parçacıkları bir araya getirip ihraç edebildi. Ekip, 130 bin kimyasal bileşik arasından seçtikleri 10 bin farklı örneği bu hücreler üzerinde test etti. Amaçları, hücrelere zarar vermeden kolesterol üretimini azaltacak bir bileşik bulmaktı. Sonuçta, DL-1 adı verilen triazin tioller ailesinden gelen yeni bir molekül öne çıktı. Düşük dozda uygulanan DL-1, sağlıklı karaciğer hücrelerinde apoB salgısını yüzde 40, ailesel hiperkolesterolemi hastalarından alınan hücrelerde ise yüzde 44 oranında düşürdü. Ayrıca, hücre ortamındaki toplam kolesterol seviyesinde yüzde 32'lik bir azalma sağladı. Bu sonuçlar, DL-1'in mevcut kolesterol ilaçlarından farklı olarak karaciğer dokusunda yağ birikimine yol açmadan etkili olduğunu gösterdi.

DL-1 ile karaciğer yağlanması riski ortadan kalktı

Mevcut tedavilerde kullanılan lomitapide ve mipomersen gibi ilaçlar, karaciğerde kolesterol taşıyan parçacıkların oluşumunu engelleyerek kötü kolesterolü düşürse de, zamanla karaciğer yağlanmasına ve organ hasarına neden olabiliyor. Bu nedenle, özellikle ailesel hiperkolesterolemi hastalarında uzun süreli kullanım ciddi riskler taşıyor. Araştırmacılar, DL-1'in bu olumsuz tabloyu değiştirdiğini vurguladı. Yapılan testlerde, DL-1 verilen karaciğer hücrelerinde ekstra yağ damlacığı birikimi gözlenmedi. Hücreler, mikroskop altında incelendiğinde sağlıklı ve normal bir görünüm sergiledi. Bu durum, DL-1'in kolesterolü azaltırken karaciğerin işlevselliğini koruduğunu ortaya koydu. Ayrıca, apoB üretiminde yaşanan belirgin azalma, arteriyel hastalıkların önlenmesi açısından da büyük önem taşıyor. Çünkü apoB taşıyan parçacıklar, damar tıkanıklığı ve kalp hastalıklarının başlıca nedenleri arasında yer alıyor. Bu nedenle, DL-1 ile geliştirilen yeni tedavi yaklaşımı, hem karaciğer sağlığını koruyacak hem de kalp-damar hastalıkları riskini azaltacak bir potansiyel sunuyor.

Hayvan deneylerinde DL-1'in etkisi ve insanlaştırılmış fare modeli

Laboratuvar ortamında elde edilen sonuçların ardından, araştırmacılar yeni bileşiğin hayvan modellerinde de etkili olup olmadığını test etti. Standart fare modellerinde DL-1'in etkisiz kaldığı görüldü. Bunun nedeni, fare karaciğer hücrelerinin DL-1'in bağlandığı moleküler hedefe sahip olmamasıydı. Bu durum, geleneksel kemirgen deneylerinin bazı ilaç keşiflerinde yetersiz kalabileceğini de gösterdi. Ekip, bu sorunu aşmak için karaciğer hücrelerinin yüzde 70'inden fazlası insan kökenli olan özel olarak hazırlanan 'insanlaştırılmış' fare modellerini kullandı. Hayvan deneylerinde, daha çözünür bir form olan DL-27 kullanıldı. Yedi günlük uygulama sonucunda, insanlaştırılmış farelerde serum apoB, toplam kolesterol, LDL ve trigliserit seviyelerinde belirgin bir düşüş kaydedildi. Ayrıca, uzun vadeli kalp hastalığı riskini artıran ve mevcut ilaçların çoğunun etkilemediği Lp(a) seviyelerinde de önemli bir azalma gözlendi. Dikkat çekici bir diğer bulgu ise, iyi kolesterol olarak bilinen HDL seviyelerinin sabit kalması oldu. Tedavi edilen hayvanların karaciğer dokusu, mikroskop altında kontrol grubuyla neredeyse ayırt edilemeyecek kadar sağlıklıydı.