110 yaşını aşan insanların bağışıklık sisteminde olağandışı hücre kümeleri bulundu

Bağışıklık sisteminin yaşlanmayla birlikte gücünü yitirdiği tıp dünyasının uzun süredir kabul ettiği bir gerçek olarak biliniyordu. Ancak Osaka Üniversitesi Protein Araştırma Enstitüsü ve RIKEN Bütünleştirici Tıp Bilimleri Merkezi'nden Kosuke Hashimoto liderliğinde gerçekleştirilen yeni bir araştırma, bu anlayışı temelden sarsan sonuçlar ortaya koydu. 110 yaşını aşmış bireylerde, normalde son derece nadir görülen bir hibrit T hücresi türünün beklenmedik şekilde yaygınlaştığı tespit edildi. Keio Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden araştırmacıların da katkı sunduğu çalışma, bağışıklık yaşlanmasının düz bir çöküş sürecinden ibaret olmadığını gözler önüne serdi.

Hibrit T hücreleri 110 yaşından sonra beş kat arttı

Bağışıklık sistemi yaşla birlikte etkinliğini kaybetme eğilimi gösterir. Aşılar yaşlı yetişkinlerde genellikle daha düşük performans sergilerken, pek çok kanser türünün riski de yaşla birlikte yükselir. Buna karşın 110 yaşını geçmiş insanlarda bir tür bağışıklık hücresi tam tersi bir seyir izleyerek çok daha bol hale geldi. Araştırma ekibi, toplamda 28 gönüllüden elde edilen 43.584 T hücresini tek tek analiz etti. 110 yaşına ulaşan insanlar dünya genelinde son derece nadir olduğundan, bu ölçekte bir çalışmanın gerçekleştirilmesi bile başlı başına dikkat çekici bir başarı olarak değerlendirildi.

T hücrelerinin bilinen iki temel görevi bulunuyor. Yardımcı T hücreleri bir tehdidi algılayarak bağışıklık sisteminin diğer bileşenlerini harekete geçirirken, katil T hücreleri doğrudan yok etme görevini üstlenir. Bu araştırmanın odağındaki bağışıklık hücresi ise her iki işlevi birden yerine getiren hibrit bir yapıya sahip. Yardımcının yüzey işaretini taşırken aynı zamanda katilin silah donanımını da bünyesinde barındırıyor. Bu durum, söz konusu hücreyi klasik ders kitabı sınıflandırmasının tamamen dışına çıkarıyor. İmmünoloji literatüründe CD4 sitotoksik T lenfositi ya da kısaca CD4 CTL olarak adlandırılan bu hibrit bağışıklık hücresi, çoğu insanda ve çoğu yaş grubunda T hücrelerinin yüzde beşinden azını oluşturuyor. İşte bu nadirlik, çalışmadaki sayımları son derece çarpıcı kılıyor.

Hashimoto: 'Bağışıklık sistemi aşırı yaşlılıkta bile uyum sağlıyor'

Araştırma ekibinin elde ettiği veriler oldukça çarpıcı bir tablo çizdi. 70'li ve 90'lı yaşlarındaki sekiz gönüllüde hibrit bağışıklık hücreleri, kandaki T hücrelerinin yalnızca yüzde 4'ünü oluşturuyordu. Bu oran 10 yüz yaşındaki bireyde yüzde 9,6'ya çıkarken, 110 yaşını geçmiş 10 kişide yüzde 17,6'ya fırladı. Dikkat çekici olan nokta şuydu: Bu artış bir ömür boyunca istikrarlı biçimde gerçekleşmiyor. Onlarca yıl boyunca neredeyse sabit kalan oran, 100 yaşından sonra birden birkaç kat yükseliyor. Ekip bu örüntüyü doğrulamak amacıyla yeni doğanlardan 110 yaşın üzerindekilere kadar uzanan geniş bir yelpazeden toplanan beş milyondan fazla hücrenin kamuya açık ölçümleriyle karşılaştırdı ve aynı kalıbın tekrarlandığını gördü.

Hashimoto, Earth.com'a yaptığı açıklamada bu bulguların önemine dikkat çekti. "Bulgularımız, bağışıklık yaşlanmasının basitçe bir gerileme süreci olmadığını gösteriyor" diyen Hashimoto, "Aşırı yaşlılıkta bile bağışıklık sistemi, yaşla birlikte biriken kalıcı zorluklara uyum sağlamaya devam edebilir" ifadelerini kullandı. Bu açıklama, bağışıklık hücrelerinin yaşlanma karşısındaki direncine ilişkin mevcut bilgileri yeniden sorgulatacak nitelikte değerlendirildi. Öte yandan 100 yaşın altındaki bir gönüllü bu genel kalıbı bozarak çalışmadaki en yüksek hibrit bağışıklık hücresi oranına sahip çıktı. Söz konusu kişi sağlıklıydı ve alınan numune tüm kalite kontrol aşamalarını sorunsuz geçti.

Yardımcı T hücreleri katil hücrelere nasıl dönüşüyor?

Bir yardımcı T hücresinin katil T hücresine dönüşmesi bir anda gerçekleşen bir olay değil. Bu süreçte hücre, yüzeyindeki CD27 ve CD28 adlı iki proteini kademeli olarak kaybediyor. Bu proteinlerin yitirilmesi, yaşlanan bir bağışıklık sisteminin bilinen işaretlerinden biri olarak kabul ediliyor. Araştırma ekibi, bu dönüşümün tam ortasındaki hücreleri yakalamayı başardı. CD4 T hücrelerinin yaklaşık yüzde 10,5'i CD27'yi kaybetmişken hâlâ CD28'i taşıyordu. Bunun tersini gösteren hücrelerin oranı ise yüzde 0,3'ün altında kaldı. Bu dengesiz dağılım, dönüşümün sırasını net biçimde ortaya koydu: Önce CD27 kaybediliyor, ardından CD28 gidiyor.

Geçiş aşamasındaki bu bağışıklık hücreleri, bir katil T hücresinin hedefine delik açmak için kullandığı proteinlerin kısmi bir yükünü taşıyordu. Bu görünüm, yarı dönüşmüş bir hücreden beklenen profille birebir örtüşüyordu. Ancak asıl şaşırtıcı olan, yaşlanmanın olağan hikâyesine uymayan kısımdı. Tekrar tekrar tetiklenen bir T hücresi normalde kendini kapatır ve bu durumu PD-1 adlı bir proteinle işaretler. Oysa bu gönüllülerdeki hibrit bağışıklık hücrelerinde PD-1 proteini hiç bulunmuyordu ve kapanmayla ilişkili genler tamamen sessiz kalmıştı. Bu bulgu, söz konusu hücrelerin tükenmeden aktif kalmayı sürdürdüğüne işaret ediyordu.

Tek bir klon hibrit hücrelerin üçte birini oluşturdu

Bir T hücresi aynı hedefle defalarca karşılaştığında bölünür ve ortaya çıkan tüm torunlar aynı reseptörü, yani hücrenin o hedefi tanımak için kullandığı moleküler kancayı taşır. Bu aileye klon adı veriliyor. Araştırmadaki gönüllülerde en büyük klon, bir kişinin hibrit bağışıklık hücrelerinin ortalama yüzde 33,3'ünü, yani kabaca üçte birini oluşturuyordu. Yüz yaşındaki bir bireyde tek bir klon, o kişinin 234 hibrit hücresinden 126'sını meydana getiriyordu. Bu denli büyük bir ailenin varlığı, hücrenin tekrar tekrar geri gelen bir şey tarafından tetiklendiği anlamına geliyordu.

Klonlar daha genç gönüllülerde de ortaya çıktı; dolayısıyla klonal genişleme tek başına 100 yaşından sonraki yüksek oranları açıklayamıyor. Bunu açıklamaya yardımcı olabilecek faktör, tekrarlanan uyarım ve klonal genişleme için daha fazla yılın birikmesiyle ortaya çıkan zaman etkisi olarak değerlendiriliyor. Çalışmadaki 28 kişinin her biri, araştırmadaki başka hiç kimsenin taşımadığı kendine özgü bir reseptör dizisine sahipti. Bu durum, her bireyin bağışıklık sisteminin tamamen farklı tehditlere yanıt vererek şekillendiğini gösteriyordu.