Sessiz iltihap lösemiyi yıllar öncesinden haber veriyor

Kemik iliğinde meydana gelen ve klinik belirtiler ortaya çıkmadan çok önce başlayan bir iltihap süreci, kan hastalıklarının gelişiminde merkezi bir rol oynamaktadır. EMBL, Mainz Üniversitesi Tıp Merkezi ve Basel Biyotıp Bölümü'nden araştırmacılar tarafından yürütülen çalışma, kronik iltihabın kan kök hücrelerinin yaşadığı kemik iliği ortamını lösemi başlamadan yıllar öncesinde sessizce yeniden düzenleyebileceğini göstermektedir. Nature Communications dergisinde yayımlanan bu araştırma, klonal hematopoez (CHIP) ve miyelodisplastik sendrom (MDS) tanısı almış hastalardan alınan kemik iliği örneklerinin detaylı analiziyle, iltihabın hastalık ilerlemesinin en erken aşamalarını nasıl yönlendirdiğini açığa çıkarmıştır.

Kemik iliğinde başlayan sessiz dönüşüm

Her saniye kemik iliği milyonlarca yeni kan ve bağışıklık hücresi üretmektedir. Bu sürekli ve düzenli üretim süreci, hematopoietik kök hücreler, stromal destek hücreleri ve büyümeyi kontrol eden bağışıklık sinyalleme sistemleri arasındaki yakın koordinasyona tamamen bağlıdır. Vücut yaşlandıkça bu koordinasyon kolaylıkla bozulabilir ve yaşlanma, uzun süreli iltihaplanma veya somatik mutasyonlar bu hücrelerin birbirleriyle iletişim kurma biçimini olumsuz yönde etkileyebilir. Bu durumda normal kök hücre yenilenmesi yavaşlar ve mutasyona uğramış hematopoietik kök hücreler sessizce çoğalmaya başlar. Zamanla bu sessiz çoğalma, belirsiz potansiyelli klonal hematopoeze yol açar; bu durum 60 yaş üstü yetişkinlerin yaklaşık yüzde 10 ila 20'sinde ve 80 yaş üstü olanların neredeyse yüzde 30'unda görülmektedir.

Klonal hematopoez genellikle hiçbir belirti göstermese de, etkisi zararsız olmaktan çok uzaktır. Bu durum kan kanseri riskini on kat artırırken, kardiyovasküler hastalık ve erken ölüm riskini iki katına çıkarmaktadır. Miyelodisplastik sendrom ise hatalı kan hücresi üretimini ve kemik iliğinin kademeli yetmezliğini içermektedir. Bu hastalık 70 yaş üstü her 100 bin kişiden 20'sini etkilemekte ve vakaların kabaca yüzde 30'u agresif ve genellikle ölümcül olan akut miyeloid lösemiye ilerlemektedir.

İltihabın kemik iliğini nasıl ele geçirdiği

Araştırma ekibi, mutasyona uğramış hematopoietik kök hücrelerin nasıl baskın hale geldiğini anlamak amacıyla insan kemik iliğinin ayrıntılı moleküler ve uzamsal analizlerini gerçekleştirmiştir. Ulusal Tümör Hastalıkları Merkezi'nden Dresden'deki BoHemE kohort çalışmasından sağlanan örnekler, tek hücreli RNA dizileme, biyopsi görüntüleme, proteomik ve işlevsel ko-kültür deneyleri kullanılarak incelenmiştir. Bu kapsamlı yaklaşım, hastalık klinik olarak belirgin hale gelmeden çok öncesinde başlayan büyük bir hücresel değişimi ortaya çıkarmıştır. Kök hücreleri destekleyen normal mezenkimal stromal hücreler yerine, araştırmacılar büyüyen bir iltihaplı stromal hücre popülasyonu bulmuşlardır.

Bu iltihaplı stromal hücreler sağlıklı muadillerinden çok farklı davranmaktadırlar. İnterferon kaynaklı T hücrelerini çeken ve onları aktive eden yüksek düzeyde interferon kaynaklı sitokinler ve kemokinler salgılarlar. Bir kez devreye girdiklerinde, bu T hücreleri iltihap tepkisini yoğunlaştırır ve kronik iltihabı sürdüren, normal kan oluşumunu engelleyen ve iliğin içindeki kan damarlarında değişikliklere yol açan kendi kendini güçlendiren bir döngü oluşturur.

EMBL Grup Lideri ve Basel Üniversitesi Profesörü Judith Zaugg, kemik iliği mikroçevresinin bu kadar belirgin yeniden şekillenmesini gözlemlemekten şaşırıldığını ancak altta yatan neden-sonuç ilişkilerinin belirsiz kaldığını ifade etmiştir. Bu bulgular, iltihabın hastalık ilerlemesinin merkezinde yer aldığını ve kemik iliği nişinin tedavi için umut verici bir hedef olduğunu göstermektedir.

Mutasyona uğramış hücreler değil, çevre sorumlu

Araştırmanın en beklenmedik bulgularından biri, iltihabın nedeninin ne olmadığıydır. Araştırmacılar, miyelodisplastik sendrom hastalarındaki mutasyona uğramış hematopoietik hücrelerin doğrudan iltihap sürecini başlattığına dair hiçbir kanıt bulamamışlardır. Bu ayrım, Karolinska Enstitüsü'nden araştırmacılarla işbirliğinde geliştirilen SpliceUp adlı bir hesaplama aracı kullanılarak netleştirilmiştir. Bu araç, anormal RNA-ekleme kalıplarını tanımlayarak tek hücreli veri setlerinde mutasyona uğramış ve mutasyona uğramamış hücreleri ayırmaktadır.