Otizmin genetik sırlarına ışık tutan yeni DNA dizileri keşfedildi

Bilim insanları, otizmi açıklamaya yardımcı olabilecek ve geleneksel testlerin gözden kaçırdığı genetik değişiklikleri ortaya koyan DNA dizileri keşfetti.

Bilim insanları yüzlerce genetik değişikliği otizmle ilişkilendirdi ancak genetik testler vakaların yalnızca yaklaşık yüzde 15'inde bir neden belirleyebiliyor. Yeni araştırma, eksik yanıtların bazılarının gözden kaçırılan DNA bölgelerinde saklı olabileceğini ortaya koydu.

University of Toronto'nun Donnelly Centre'ından Benjamin Blencowe, çalışmayı Memorial Sloan Kettering Cancer Center'dan Quaid Morris ile birlikte yürüttü. Blencowe ayrıca King's College London ve Francis Crick Institute'ta da çalışıyor.

Sonuçlar, binlerce aile genomuyla karşılaştırılarak kontrol edilen bilgisayar tahminlerine dayanıyor ve henüz klinik bir test bulunmuyor.

Küçük DNA parçaları büyük etkiler yaratabiliyor

Bir gen baştan sona doğrudan okunmuyor. Hücreler geni işleyen bir mesaja kopyalıyor, ardından bazı parçaları çıkarıp diğerlerini tutuyor. Böylece bir gen, farklı dokularda biraz farklı proteinler üretebiliyor.

Mikroekzon adı verilen bu tutulan parçalardan bazıları yalnızca üç ila 27 DNA harfi uzunluğunda. Çok küçük olmalarına rağmen beyindeki proteinlerin işlevini etkileyebiliyorlar.

Nöronlar mikroekzonları diğer hücrelere kıyasla çok daha fazla kullanıyor ve aynı mikroekzonlara omurgalıların tamamında rastlanıyor. Blencowe'un laboratuvarı daha önce otistik insanların beyinlerinin bunları sıklıkla hatalı kullandığını ortaya koymuştu.

Bu mikroekzonlara ait ana anahtarın yalnızca bir çalışan kopyasına sahip farelerde otizme benzer davranışlar görülüyor.

Ancak araştırmacıların elinde tam bir liste yoktu. Önceki araştırmaların çoğunda bütün beyin dokusu kullanılmıştı. Bu yöntem, yalnızca belirli nöron türlerinin kullandığı bir parçanın gözden kaçmasına yol açabiliyordu.

Araştırmacılar 100 terabayt veriyi taradı

Blencowe'un Londra'daki grubunda doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın eş başyazarı Guillermo Parada, genlerin işleyen kopyaları olan RNA verilerini mikroekzon biçimindeki parçalar için tarayan bir araç geliştirdi.

Parada bu aracı 100 terabayttan fazla kamuya açık veri üzerinde çalıştırdı. Ayrıca tek hücre çekirdeklerinden elde edilen verileri de taramaya dahil etti. Böylece yalnızca tek bir nöron türünün kullandığı parçalar da ortaya çıkarılabildi.

Tarama, 4.790 insan doku örneğini ve korteksten alınan 47.380 tek çekirdeği kapsadı.

Çalışmada hiçbir katalogda yer almayan 1.514 insan mikroekzonu belirlendi. Bunların 292'si sinir hücrelerinde diğer dokulara kıyasla farklı biçimde kullanılıyordu. Farelerde yapılan eşleşen aramada ise 1.115 mikroekzon daha bulundu.

Yeni parçaların çoğu, bilinen parçalara kıyasla daha sık, hücrenin bir proteini değiştirmek yerine mesajı yok etmesine yol açan bir durma sinyali yerleştiriyor. Bu durum, nöronlara bir genin etkinliğini azaltma olanağı veriyor.

Mikroekzonların kullanımını yakındaki DNA belirliyor

Araştırmacılar daha sonra, protein üretimi için mesaj düzenlenirken bir nörona mikroekzonu dahil tutmasını neyin söylediğini inceledi.

Parada ve eş başyazar Hannes Bretschneider, Morris ile birlikte yaklaşık 1.800 bilinen nöronal mikroekzon ve hücrelerin kullanmadığı, bunlara benzeyen 91.920 dizi üzerinde bir makine öğrenimi modeli eğitti.

Model, bir parçanın her iki tarafındaki 300 harfi okuyarak bir nöronun bu parçayı kullanma olasılığını puanlıyor.

Ekip daha sonra bu bölgelerdeki her harfi bilgisayar üzerinde değiştirdi ve puanın nasıl değiştiğini kaydetti.

En önemli konumlar, evrimin omurgalılar boyunca aynı tuttuğu DNA'yla örtüşüyordu.

Parada, "Beni şaşırtan şey, modelin önemli olarak belirlediği dizilerin omurgalıların evrimi boyunca korunan dizilerle yakından örtüşmesiydi" dedi.

Model ayrıca bazı parçaların hemen üst tarafında, parçanın dışarıda bırakılması için sinyal görevi gören kısa bir örüntü belirledi. Fare hücrelerinde bu bölgeye bağlanan QKI proteininin düzeyinin düşürülmesi, mikroekzonların daha sık ortaya çıkmasını sağladı.