Bilim insanları Alzheimer'da hastalık zincirini başlatan olası mekanizmayı buldu

Alzheimer hastalığının gizemli ilerleyişine dair yeni bir pencere aralandı. Güney Kore'deki Temel Bilim Enstitüsü (IBS) Vasküler Araştırmalar Merkezi'nde Yardımcı Direktör Won-Suk Chung ve ekibi, Alzheimer'ın beyin üzerinde nasıl etkili olduğunu belirleyen kritik bir moleküler mekanizmayı ortaya çıkardı. Araştırmada, ERBB4 isimli reseptörün yanlış nöronlarda anormal şekilde aktive olmasıyla, hastalığın yalnızca klasik amiloid plaklar ve tau düğümleriyle sınırlı kalmadığı, çok daha geniş bir nöronal ve glial çöküş zincirini tetiklediği tespit edildi. Bu bulgular, hem farelerde hem de 446 insan beyni üzerinde yapılan analizlerle desteklendi ve Alzheimer'ın kökenine dair yeni bir bakış açısı sundu.

Won-Suk Chung: 'ERBB4 Alzheimer'da patolojik zinciri tetikliyor'

Won-Suk Chung ve IBS ekibi, Alzheimer hastalığının başlangıcında beyin devrelerinde meydana gelen karmaşık değişiklikleri çözmek için, öncelikle glial hücrelerin rolünü mercek altına aldı. Araştırmacılar, astrositler ve mikroglia gibi glial hücrelerin normalde sinapsları temizleyerek beyin sağlığını koruduğunu, ancak Alzheimer'ın erken dönemlerinde bu işlevin yıkıcı bir hal aldığını gözlemledi. Özellikle, hastalığın iki farklı fare modelinde yapılan deneylerde, glial hücrelerin uyarıcı sinapsları aşırı temizlerken, inhibitör sinapslara daha az müdahale ettiği belirlendi. Bu durum, beyin devrelerinde uyarıcı ve frenleyici sinyaller arasındaki hassas dengeyi bozarak, nöronal hiperaktiviteyi tetikledi ve hastalığın başlangıcında görülen bilişsel bozuklukların nedenini aydınlattı. ERBB4 reseptörünün bu süreçte merkezi bir rol oynadığı, anormal aktivasyonunun nöronal ve glial işlev bozukluklarını aynı anda başlattığı ortaya kondu.

İnsan beyninde ERBB4 ifadesi: 446 doku örneğiyle çarpıcı kanıt

Araştırmanın en dikkat çekici aşamalarından biri, insan beyinlerinden elde edilen verilerin analizi oldu. Ekip, 446 farklı kişiden alınan otopsi sonrası beyin dokuları ve transkriptomik veriler üzerinde yaptığı incelemelerde, Alzheimer hastalığından etkilenen uyarıcı nöronlarda ERBB4 ifadesinin belirgin şekilde arttığını tespit etti. Bu bulgu, farelerde gözlenen anormal nöronal durumun insanlarda da meydana geldiğini gösterdi. İstatistiksel modelleme, ERBB4 ifadesi yüksek olan bireylerde amiloid plak yükünün ve bilişsel gerilemenin daha ağır seyrettiğini ortaya koydu. Ancak bilim insanları, insan beyin örneklerinin çoğunlukla hastalığın ileri evresinde alındığını, bu nedenle ERBB4'ün hastalığın kesin tetikleyicisi olup olmadığını belirlemek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç olduğunu vurguladı.

ERBB4'ün mTOR ile bağlantısı: Moleküler zincirde yeni halka

Çalışmada ERBB4 reseptörünün etkilerini taşıyan ana yolak olarak mTOR sinyal sistemi öne çıktı. mTOR, hücrelerin büyüme, metabolizma ve protein üretimi gibi yaşamsal süreçlerini düzenliyor. Beyinde bu sistemin kontrolsüz çalışması, nöronal işlevleri ve sinapsların bütünlüğünü olumsuz etkiliyor. Araştırmacılar, ERBB4'ün mTOR yolunu aktive ederek nöronların aşırı uyarılmasına, sinaptik dengenin bozulmasına ve glial hücrelerin reaktif hale gelmesine neden olduğunu belirledi. Bu moleküler zincirleme reaksiyon, Alzheimer'ın sadece bir protein birikimi hastalığı olmadığını, küçük bir nöron popülasyonundaki değişimin tüm beyin ortamını yeniden şekillendirebileceğini gösterdi. Özellikle, ERBB4 ifadesinin artmasıyla birlikte glial hücreler daha fazla sinaps tüketiyor, amiloid plaklar artıyor ve bilişsel performans hızla geriliyordu.