Kanser araştırmalarında şok gelişme! Gizem sonunda çözüldü

Johns Hopkins Üniversitesi ve ortak kurumlarından bilim insanları, bağırsaklarda sıkça bulunan Bacteroides fragilis bakterisinin kolon kanserine yol açan toksininin 15 yıldır çözülemeyen mekanizmasını ortaya koydu. ABD'nin önde gelen araştırma merkezlerinden Johns Hopkins Kimmel Kanser Merkezi ve Bloomberg~Kimmel Kanser İmmünoterapisi Enstitüsü'nün iş birliğiyle yürütülen çalışmada, Bacteroides fragilis'in kolon hücrelerine zarar vermeden önce claudin-4 adlı bir reseptöre bağlandığı belirlendi. Bu önemli keşif, toksinin bağırsak hücrelerine nasıl tutunduğu sorusuna yanıt vererek, kolorektal kanserin gelişimine dair uzun süredir devam eden belirsizliği ortadan kaldırdı. Araştırma, Nature dergisinde yayımlandı ve Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin desteğiyle gerçekleşti.

Dr. Cynthia Sears: 'Claudin-4, toksinin anahtarı'

Bacteroides fragilis toksini, ilk kez 2009 yılında yapılan bir çalışma ile kolon tümörlerinin büyümesini tetiklediği için dikkat çekmişti. Ancak toksinin kolon hücrelerine nasıl bağlandığı ve zarar verdiği, yıllardır bilim dünyasında tartışma konusuydu. Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Dr. Cynthia Sears ve ekibi, bu gizemi çözmek için kapsamlı bir araştırma yürüttü. Araştırmada, toksinin hücrelere zarar vermeden önce mutlaka claudin-4 reseptörüne bağlanması gerektiği saptandı. Dr. Sears, "Bu reseptörü bulmak için defalarca deneme yaptık. Sonuçta claudin-4'ün kritik rolünü ortaya çıkardık. Bu buluş, bakteriyel toksinlerin bağırsakta nasıl çalıştığını anlamamızı sağladı," dedi. Claudin-4'ün keşfi, ishalden kolorektal kansere kadar pek çok hastalığın teşhis ve tedavisinde yeni yollar açabilir.

CRISPR taramasıyla claudin-4'ün rolü kanıtlandı

Çalışmanın bir diğer önemli adımı ise Harvard Tıp Fakültesi ile yapılan iş birliği sayesinde gerçekleşti. Johns Hopkins Üniversitesi'nden M.D./Ph.D. adayı Maxwell White ve ekibi, kolon epitel hücrelerinde genom çapında CRISPR taraması uygulayarak, hangi genlerin toksinin etkisine aracılık ettiğini araştırdı. Sonuçlar, claudin-4 geninin devre dışı bırakılması halinde Bacteroides fragilis toksininin hücrelere bağlanamadığını gösterdi. Bu durum, toksinin asıl hedefinin claudin-4 olduğunu net biçimde ortaya koydu. Elde edilen veriler, toksinin doğrudan E-kadherin proteinine değil, önce claudin-4'e bağlandığını kanıtladı. Bu bulgu, kolon kanseri gelişiminde claudin-4'ün merkezi bir rol oynadığını gösterdi.

Bacteroides fragilis toksini için yeni koruma stratejileri geliştirildi

Araştırmanın bir sonraki aşamasında, Johns Hopkins ve Barselona Moleküler Biyoloji Enstitüsü'nden bilim insanları, toksin ile claudin-4 arasındaki fiziksel etkileşimi biyofiziksel yöntemlerle analiz etti. Yapılan deneylerde, toksin ve reseptörün bir test tüpünde güçlü bir birebir kompleks oluşturduğu gösterildi. Harvard Tıp Fakültesi'nde yürütülen hayvan çalışmaları ise, toksinin bağırsaktaki gerçek ortamda da aynı şekilde davrandığını ortaya koydu. Araştırmacılar, farelerde claudin-4 dizilerini içeren özel bir protein üreterek toksinin gerçek reseptöre bağlanmasını engelledi. Bu "aldatmaca protein" sayesinde, Bacteroides fragilis toksininin kolon hücrelerine zarar vermesi önlendi ve fareler toksinin olumsuz etkilerinden korundu. Bu strateji, gelecekte kolorektal kanserin önlenmesi veya tedavisinde yeni ilaçların geliştirilmesine öncülük edebilir.