Bilim insanları çocukluk çağı demansına neden olan gen mutasyonunu çözdü

Çocukluk çağında görülen nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan yeni araştırmalar, beyin hücrelerinin ölümüne yol açan daha önce bilinmeyen bir mekanizmayı gün yüzüne çıkarmıştır. Almanya merkezli bir araştırma ekibi tarafından yürütülen bu çalışma, tek bir gendeki mutasyonların nasıl ilerleyici beyin hasarına neden olabileceğini detaylı biçimde ortaya koymaktadır. Bulgular, Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalığı gibi yaygın nörodejeneratif rahatsızlıkların gelişiminde benzer hücre ölümü yolaklarının rol oynayabileceğini işaret etmektedir.

Ferroptoz: Beyin Hücrelerini Öldüren Yeni Mekanizma

Helmholtz Munich'teki araştırma ekibi, spesifik bir gen mutasyonunun farelerdeki nöronlarda ilerleyici iltihaplanma ve hücre ölümüne neden olduğunu tespit etmiştir. Aynı genetik mutasyona sahip hastaların deri hücrelerinden laboratuvarda üretilen insan beyin hücrelerinde, nöronlar dikkat çekici biçimde benzer bir ölüm süreci yaşamıştır. Bu bulgular, laboratuvar ortamında gözlenen hücre ölümü mekanizmasının gerçek insan hastalığında da geçerli olduğunu göstermektedir. Araştırmacılar, bu ölüm biçiminin ferroptoz olarak adlandırılan özel bir programlanmış hücre ölümü türü olduğunu belirlemişlerdir. Ferroptoz, demir birikimi ve hücre zarında oksidatif hasar tarafından tetiklenen bir mekanizmadır ve bu süreç normal apoptoz yollarından tamamen farklıdır.

Ferroptoz mekanizmasının demansla ilişkili hücre ölümüne benzediğini gösteren kanıtlar, araştırmacıların nöronlar tarafından üretilen proteinlerin ayrıntılı analizine dayanmaktadır. Son dönem araştırmalar, ferroptoz'un Alzheimer hastalığı ile doğrudan bağlantılı olduğunu güçlü biçimde desteklemektedir. Bu keşif, demans araştırmasında yeni bir perspektif açmakta ve beyin hücrelerinin ölümünü anlamak için yeni yollar sunmaktadır.

GPX4 Enzimi ve Sedaghatian Tipi Spondilometafizeal Displazi

İnsanlarda söz konusu ultra-nadir genetik bozukluk, Sedaghatian tipi spondilometafizeal displazi (SSMD) olarak bilinmektedir ve ciddi beyin ile iskelet anormallikleri ile karakterize edilmektedir. Bu hastalık ilk olarak 1980'li yılların başında tanımlanmış olup, o tarihten bu yana resmi olarak sadece birkaç düzine vaka kaydedilmiştir. Kaydedilen vakaların çoğu, erken bebeklik döneminde hayatını kaybeden çocukları tanımlamakta ve hastalığın ne kadar ciddi olduğunu göstermektedir. Son yıllarda, genom çapında dizileme teknolojisinin gelişmesi, SSMD'nin GPX4 adlı bir enzimi kodlayan gendeki mutasyonlarla ilişkili olduğunu ortaya çıkarmıştır.

GPX4 enzimi, hücre zarlarını oksidatif hasardan koruması nedeniyle geleneksel olarak ferroptoz'un bir koruyucu faktörü olarak kabul edilmektedir. Ancak bu gendeki mutasyonlar mutlaka erken başlangıçlı demansa neden olmasa da, fare hücreleri ve laboratuvarda yetiştirilen mini-beyin organoidlerindeki araştırmalar, GPX4'ün nöronları nasıl koruduğunu ve bu enzimin işlev bozukluğunun hücre ölümüne nasıl yol açtığını açıkça göstermektedir. Bu bulgular, genetik mutasyonların moleküler düzeyde nasıl hastalığa dönüştüğünü anlamak için kritik önem taşımaktadır.

Araştırma Yöntemi ve Klinik Bulgular

Çalışma, Amerika Birleşik Devletleri'nde değişen derecelerde beyin atrofisi gösteren ve GPX4 geninin aynı fonksiyonel bölgesinde mutasyonları olan SSMD'li üç çocuğa odaklanmıştır. Bu çocuklardaki klinik gözlemler, araştırmacılara laboratuvar ortamında daha ileri çalışmalar yapma imkanı vermiştir. Elde edilen sonuçlar daha sonra farelerde test edilmiş ve bir SSMD hastasının deri hücrelerinden oluşturulan laboratuvarda yetiştirilen beyin hücrelerinde doğrulanmıştır. Bu çok katmanlı araştırma yaklaşımı, bulguların güvenilirliğini ve geçerliliğini artırmıştır.

Helmholtz Munich'teki Metabolizma ve Hücre Ölümü Enstitüsü'nün direktörü ve hücre biyologu Marcus Conrad, GPX4 enziminin işlevini anlaşılır bir benzetme ile açıklamıştır. Enzimi bir sörf tahtasına benzetmiş ve şöyle açıklamıştır: Yüzgeci hücre zarına dalmış halde, iç yüzey boyunca ilerliyor ve giderken lipid peroksitleri hızla detoksifiye ediyor. Ancak spesifik GPX4 mutasyonu mevcut olduğunda, tahtanın yüzgeci eksiktir ve bu durum enzimin zara sabitlenmediği ve nöronu korumak için çalışamadığı anlamına gelmektedir.