Bağışıklık sistemiyle savaşan tümörlere karşı bilim insanlarından şaşırtıcı keşif

Japonya'da gerçekleştirilen kapsamlı bir bilimsel çalışma, kanser immünoterapisinin başarı oranını düşüren beklenmedik bir mekanizmayı gün yüzüne çıkardı. Araştırmacılar, kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminin tepkisini zayıflatmak için PD-L1 adlı bir proteini küçük parçacıklar halinde vücuda yaydığını tespit etti. Bu sürecin kontrolünde ise UBL3 isimli, daha önce pek bilinmeyen bir proteinin kilit rol oynadığı anlaşıldı. Çalışmanın en dikkat çekici bulgularından biri ise, kolesterol düşürücü olarak yaygın şekilde reçete edilen statinlerin bu bağışıklık kaçış yolunu etkili şekilde kapatabildiğinin ortaya konulması oldu.

Kanser immünoterapisinde anahtar engel: PD-L1'in gizli yolculuğu

Kanser immünoterapisi, son yıllarda tüm dünyada kanser tedavisinde umut verici sonuçlar doğuran bir yaklaşım olarak öne çıkıyor. Bu tedavi yöntemi, vücudun kendi bağışıklık sistemini tümör hücrelerini tanıyıp yok edecek şekilde eğitiyor. Özellikle PD-1/PD-L1 yolunu hedefleyen bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri, bazı hastalarda uzun süreli ve kalıcı yanıtlar sağlayarak kanserle mücadelede yeni bir dönemin kapılarını araladı. Ancak klinik veriler, bu tedavilerin çoğu hasta için aynı derecede etkili olmadığını gösteriyor. Tümör hücreleri, bağışıklık sisteminden kaçmak için sürekli yeni yollar geliştiriyor ve bu durum tedavinin başarısını sınırlıyor.

Japon bilim insanları, kanser hücrelerinin yalnızca tümör çevresinde değil, vücudun genelinde bağışıklık tepkisini baskılayabildiğini ortaya koydu. Araştırmacılar, özellikle kanser hücreleri tarafından salgılanan ve bağışıklık sistemini zayıflatan küçük ekstraselüler veziküller (sEV'ler) üzerinde yoğunlaştı. Bu veziküller, PD-L1 gibi immün baskılayıcı molekülleri taşıyarak, bağışıklık hücrelerinin tümörleri tanımasını ve yok etmesini engelliyor. Ancak PD-L1'in bu veziküllere nasıl paketlendiği ve dolaşıma nasıl salındığı uzun süredir belirsizliğini koruyordu.

UBL3 proteini ve statinlerin rolü: Yeni bir tedavi kapısı aralanıyor

Fujita Sağlık Üniversitesi'nden Prof. Kunihiro Tsuchida ve ekibi tarafından yürütülen araştırmada, PD-L1'in sEV'lere seçici olarak nasıl yüklendiği ve bu sürecin terapötik olarak hedeflenip hedeflenemeyeceği incelendi. Bilim insanları, moleküler biyoloji, biyokimya ve farmakoloji gibi farklı disiplinlerden yöntemler kullanarak, PD-L1'in sEV'lere yönlendirilmesinde UBL3 adlı proteinin merkezi bir rol oynadığını belirledi. Yapılan deneyler, PD-L1'in UBL3 ile ilişkili yeni bir post-translasyonel modifikasyona uğradığını ve bu değişimin, proteinin veziküllere taşınmasında hayati öneme sahip olduğunu gösterdi. Özellikle PD-L1'in sitoplazmik bölgesindeki sistein 272 amino asidinin bu süreçte anahtar olduğu tespit edildi.

Araştırmada, kanser hücrelerinde UBL3 seviyeleri artırıldığında, sEV'lere paketlenen PD-L1 miktarının belirgin şekilde yükseldiği, ancak hücre içindeki toplam PD-L1 miktarının değişmediği gözlendi. Buna karşılık, UBL3 seviyeleri azaltıldığında, veziküllere yüklenen ve hücre dışına salınan PD-L1 miktarında ciddi bir azalma oldu. Bu bulgular, UBL3 proteininin PD-L1'in bağışıklık sisteminden kaçışında merkezi bir düzenleyici olduğunu kanıtladı.

Çalışmanın en dikkat çekici kısmı ise, bu sürecin statinlerle durdurulabileceğinin gösterilmesi oldu. Araştırmacılar, kolesterol düşürücü olarak yaygın şekilde kullanılan statinlerin, UBL3 modifikasyonunu güçlü biçimde engellediğini saptadı. Klinik olarak kullanılan tüm statin türlerinin, UBL3 aktivitesini azalttığı, PD-L1'in modifikasyonunu düşürdüğü ve sEV'lere taşınan PD-L1 miktarını önemli ölçüde azalttığı tespit edildi. Üstelik bu etkiler, hastalarda ulaşılabilen düşük ilaç dozlarında ve hücreler üzerinde zararlı bir etki olmadan gözlendi.