Bilim insanları mide kanserinin erken dönem çoğalmasının sırrını çözdü

Temel Bilimler Enstitüsü Genom Mühendisliği Merkezi tarafından koordine edilen ve Molecular Cancer dergisinde yayınlanan araştırma, mide kanserinin erken aşamalarında nasıl ilerleyebildiğine dair önemli bulgular sunmaktadır. Yonsei Üniversitesi ve Dresden Carl Gustav Carus Üniversite Hastanesi'ndeki ekiplerin işbirliğiyle gerçekleştirilen bu çalışma, doktor Lee Ji-Hyun, Koo Bon-Kyoung ve Lee Heetak tarafından yönetilmiştir. Araştırmacılar, mide tümör hücrelerinin doku çevresinden gelen normalde vazgeçilmez sinyallerin yokluğunda bile kendi başlarına büyüme yeteneğini nasıl kazandığını detaylı biçimde incelemişlerdir. Bu keşif, mide kanserinin tedavisinde yeni kapılar açabilecek nitelikte bir gelişmedir. Mayo Clinic'in tanımlamasına göre mide kanseri, bu organda başlayan hücrelerin kontrolsüz büyümesinden oluşmaktadır ve bu hastalık dünya çapında ciddi bir sağlık tehdidi oluşturmaktadır.

WNT ve MAPK yollarının beklenmedik aktivasyonu

Araştırma yazarları, tümör hücrelerinin kendi kendine yeterliliğinin WNT ve MAPK adı verilen iki sinyal yolunun alışılmadık aktivasyonundan kaynaklandığını belirtmişlerdir. WNT yolu, fizyolojik koşullarda gastrik hücrelerin hayatta kalması için normalde esasken, bu hücreler zorunlu olarak niş hücreleri adı verilen komşu hücreler tarafından üretilen dış sinyallere bağımlı kalmaktadırlar. Sağlıklı koşullarda, hücreler yalnızca bu dış sinyalleri aldıklarında bölünebilir veya işlevsel kalabilirler. Kolorektal kanserde, APC veya CTNNB1 gibi genlerdeki mutasyonlar WNT'nin kalıcı aktivasyonunu tetikler ve bu da dış uyarım ihtiyacını ortadan kaldırarak kontrolsüz büyümeyi kolaylaştırır. Ancak, beklenenlerin aksine, bu tür mutasyonlar mide kanserinde nadir görülür ve bu durum, mide tümör hücrelerinin çevresel kontrolden nasıl kaçtığı konusunda bilim insanlarını şaşırtmıştır. Mevcut çalışmanın merkezi katkısı, gastrik kanserde MAPK sinyallemesinin radikal olarak farklı bir kendi kendine yeterlilik stratejisini tetiklediğini tanımlamış olmasında yatmaktadır.

MAPK sinyallemesi, genellikle KRAS veya HER2 gibi genlerdeki mutasyonlarla aktive edilmektedir ve hastaların yaklaşık üçte birinde mevcuttur. MAPK'nın etkisi altında, tümör hücreleri WNT7B adı verilen WNT molekülünün spesifik bir varyantının otonom üretimine başlamaktadırlar. Bu sayede, mide kanseri hücreleri hayatta kalma ve çoğalma için dış sinyallere bağımlı olmaktan çıkmaktadırlar. Dr. Lee Ji-Hyun bu paradigma değişimini şu şekilde açıklamıştır: "Çok erken bir aşamada çevrelerinden bağımsız hale geliyorlar." Böylece, kanser hücreleri kendileri kendi bakıcıları olarak hareket eder, WNT7B salgılar ve sağlıklı koşullarda mide mukozasının dengesini düzenleyen normal dokunun desteğini kaybettiklerinde bile büyümelerini besleyen bir döngüyü sürdürürler.

Hayvan modelleri ve insan organoidleriyle doğrulama

Bu mekanizmanın doğrulanması hayvan modelleri ile insan örnekleri arasında entegrasyon gerektirmiştir. Başlangıçta, araştırmacılar fenomeni tanımlamak için genetik olarak değiştirilmiş fareler kullanmışlardır. Ancak kesin ilerleme, sonuçlar hastalardan türetilen organoidlerde doğrulandığında elde edilmiştir. Bu organoidler, gastrik kanserli hastaların gerçek dokularından laboratuvarda kültürlenen üç boyutlu mini tümörlerdir. Bu mini tümörler, insan tümörlerinin mimarisini ve fizyolojisini yüksek sadakatle yeniden üretmektedir ve yazarlara göre "hayvan çalışmaları ile insan hastalığı arasında sağlam bir köprü" temsil etmektedir. Türler arasındaki ve farklı deneysel platformlar arasındaki bulguların tutarlılığı, tanımlanan mekanizmanın sadece laboratuvar modellerine değil, insan gastrik kanserine uygulanabilir olduğuna dair güçlü bir doğrulama sağlamaktadır.